In the years which followed, north-west Macedonia became a veritable apple of discord between the Despotate of Epirus and the Empire of Nicaea. The Bulgars tried to take advantage of the quarrel; but John Batatzes proved victorious and Tsar Michael Asen I was forced to sign a treaty abdicating all claim to north-west Macedonia.

Similar developments were also taking place in Byzantine relations with Serbia. In 1282 the Serbs seized Skopje, which lay outside the bounds of north- west Macedonia. Fifty years later, they proceeded to occupy north-west Macedonia itself, and in 1347 eastern Macedonia, with the exception of Thessaloniki and Cassandra in Chalcidice. A mere eight years later, the Serbian ruler Stephen Dushan died, and within the next fifteen years his Macedonian dominions had been repossessed by the Governor of Thessaloniki, Manuel (who was to become Emperor Manuel II). Manuel restored Byzantine rule between the Nestus and Mount Bermium, having first overthrown John Uglyesha's ephemeral little state based in Serres. A few years later, the Turkish conquest of Macedonia began, and was completed by 1430.

From what has been said above, it is obvious that the ethnological make-up of Macedonia, and particularly of southern Macedonia, did not undergo great changes during the Byzantine period. This was due to the fact that the Bulgars and the Serbs did not manage to capture large areas, nor did they retain any part of the Macedonian region for any length of time, much less permanently. The Serbs did advance into north-west Macedonia just after 1299, and into southern Macedonia quite some time later, but these areas were reconquered by the Byzantines almost immediately.

Στα χρόνια που ακολουθούν η ΒΔ. Μακεδονία γίνεται το μήλο της έριδος μεταξύ των ελληνικών ηγεμονιών, του Δεσποτάτου της Ηπείρου και της αυτοκρατορίας της Νίκαιας. Οι Βούλγαροι θέλησαν να επωφεληθούν της διαμάχης αυτής. Ο Ιωάννης Βατάτζης όμως νικά και ο τσάρος Μιχαήλ Α' Ασέν υποχρεώνεται δια συνθήκης να παραιτηθεί κάθε αξιώσεως στη ΒΔ. Μακεδονία.

Παρόμοιες εξελίξεις συμβαίνουν και με τη Σερβία. Το 1282 οι Σέρβοι καταλαμβάνουν τα εκτός της ΒΔ. Μακεδονίας κείμενα Σκόπια. Πενήντα χρόνια αργότερα προχωρούν στην κατάληψη της ΒΔ. Μακεδονίας και το 1347 και της Α. Μακεδονίας εκτός Θεσσαλονίκης και Κασσάνδρας Χαλκιδικής. Οκτώ μόλις χρόνια αργότερα πεθαίνει ο Στέφανος Ντουσάν και οι κτήσεις του στη Μακεδονία μέσα στην επόμενη δεκαπενταετία ανακαταλαμβάνονται από το διοικητή της Θεσσαλονίκης Μανουήλ (τον κατόπιν αυτοκράτορα Μανουήλ Β'), που αποκατέστησε τη βυζαντινή κυριαρχία ανάμεσα στο Νέστο και το Βέρμιο, αφού κατέλυσε και το εφήμερο κρατίδιο του Ιωάννου Ουγλέση στις Σέρρες. Λίγα χρόνια όμως αργότερα αρχίζει η τουρκική κατάκτηση της Μακεδονίας που ολοκληρώνεται το 1430.

Είναι προφανές από τα παραπάνω ότι η εθνολογική σύσταση της Μακεδονίας και προ παντός της Ν. Μακεδονίας κατά τη βυζαντινή εποχή δεν υπέστη μεγάλες μεταβολές. Τούτο οφείλεται στο γεγονός ότι δεν παρετηρήθησαν τότε μεγάλες και προπαντός μόνιμες ή μακροχρόνιες κατακτήσεις του μακεδονικού χώρου από Βουλγάρους και Σέρβους. Οι μεν Σέρβοι προχώρησαν στη ΒΔ. Μακεδονία μόλις μετά το 1299 και αρκετά αργότερα και στη Ν. Μακεδονία, αλλά σχεδόν αμέσως μετά οι περιοχές αυτές ανακαταλαμβάνονται από τους Βυζαντινούς.